根据使用方式不同，烟草可分为无烟烟草及可燃烟草，但因为成分类似，危害健康的本质没有变，包括致癌、损坏心血管和死亡风险增加，也有成瘾性。
然而，无烟烟草中尼古丁的危害程度，除了含量外，还有很多其他猫腻。2022年5月，美国学者发表在《Clin Pharmacol Ther》的一项随机交叉试验的结果显示，无烟烟草的pH值是一个重要影响因素。
无烟烟草危害程度不只看尼古丁含量 pH值或也是一个重要影响因素
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在美国，2.4%的成年人和4.8%的高中生使用无烟烟草，约有590万人。经常使用无烟烟草与癌症、心血管疾病和全因死亡风险增加相关。无烟烟草对健康的有害影响，主要是由尼古丁以外的成分引起。然而，与其他烟草产品一样，尼古丁的快速释放，是促使持续强迫使用和上瘾的重要成分。
口含烟草制品对尼古丁的吸收和生物利用度，受产品特点和使用行为的影响。烟草产品中尼古丁口腔吸收的影响因素包括尼古丁含量、烟草切割/规格、香料和口腔保留时间。
无烟烟草产品的pH值，也是影响尼古丁药代动力学的重要因素。尼古丁呈弱碱性（pKa=8.02）。随着溶解尼古丁的介质pH值增加，未质子化或游离碱尼古丁的比例增加。游离碱形式的尼古丁很容易被口腔黏膜吸收。与其他口腔可吸收药物一样，将平衡的质子化尼古丁转变为游离碱尼古丁（即通过增加pH值），可能会显著增加尼古丁的生物利用度，造成产品滥用。
美国市售无烟烟草产品的pH值范围很广（5.3～8.4），游离碱尼古丁浓度为0.01～7.81 mg/g。制造商可能会修改其产品的pH值，以促进或减少尼古丁吸收，从而影响产品滥用的潜力。然而，关于产品pH值对尼古丁口腔吸收影响的临床数据很少。
美国研究：pH从5.0变到8.6 尼古丁血浆浓度增加超过4倍
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发表在《Clin Pharmacol Ther》的该研究，首次比较了商业无烟烟草产品中尼古丁的药代动力学和药效学。经实验证明，这些产品仅在pH值和游离碱性尼古丁百分比方面存在差异。
湿鼻烟使用者（N=40）完成了4次交叉拜访，并使用一份2g Copenhagen Original Long Cut，改变pH值为4的水平：5.0、7.7、8.2和8.6（游离碱尼古丁0.1、32、60和79%），持续30分钟。使用后4小时评估尼古丁药代动力学和药效学。
尼古丁PK主要取决于其游离碱比例，pH从5.0到8.6，在240分钟内，平均血浆尼古丁最大浓度和曲线下面积增加超过4倍（分别为3.9～16.7 ng/mL；385～1810 ng/mL，P＜0.001）。
使用无烟烟草导致的自主心血管效应大小，反映了游离碱性尼古丁的百分比，游离碱性尼古丁增加，心率和血压小幅增加（尽管显著）。
因此，无烟烟草产品的pH值和游离碱性尼古丁百分比，在尼古丁的吸收速度和程度中起着重要作用，决定了产品药效学效应和滥用潜力。无烟烟草产品的研究和监管，应考虑产品的总尼古丁含量和pH值。
评估无烟烟草对滥用倾向和公众健康的影响 应考虑pH值
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该临床研究评估了无烟烟草产品pH值（5.0～8.6）对尼古丁药代动力学和药效学的影响。40名参与者完成了交叉研究，比较了单次使用4种仅pH值不同的无烟烟草产品后的尼古丁药代动力学和药效学；因此，该研究前瞻性地消除与无烟烟草产品相关的混杂因素。
结果发现，产品的游离碱性尼古丁浓度（与pH值有关）对尼古丁吸收率和程度有很大影响。将pH值从5.0增至8.6（游离碱性尼古丁0.1%～79%），血浆尼古丁Cmax和AUC0-240超过基线的4倍。产品pH值也对心率、收缩压和舒张压产生影响，可能是由尼古丁吸收的差异所驱动。既往研究也报道，无烟烟草pH值的增加会增加尼古丁口腔吸收。
该研究对于控制无烟烟草产品相关混杂因素和研究无烟烟草产品大范围的pH值的影响，是新颖的。根据Henderson-Hasselbalch方程得出的无烟烟草中的理论游离碱尼古丁浓度，与体内尼古丁Cmax随pH变化的差异，在pH为酸性至稍碱性（5.0～7.7）范围内最为显著。在pH值为5.0时，尼古丁的质子化率为99.9%，其通过口腔黏膜的渗透性受到限制；然而，在该研究中，pH 5.0时的平均峰值血浆尼古丁浓度，与pH 7.7时相差2.2倍，而游离碱尼古丁百分比的差异为320倍（游离碱性从0.01%～32%）。
这一发现可能是通过唾液的缓冲作用对体内pH值调节的结果，因此在pH值为5.0时，口腔游离碱尼古丁浓度高于未缓冲的研究产品（0.01%游离碱）。两种pH值最高产品（8.2～8.6）的平均尼古丁Cmax变化略小于（14.8 vs 16.7 ng/mL，1.13倍）理论上的游离碱尼古丁百分比（60%和79%游离碱，1.32倍）的变化，可能也是由于唾液的缓冲作用导致。
虽然体内和体外研究预测了pH值与非离子尼古丁口腔渗透性的关系，但尚未明确描述其系统生物利用度。虽然无烟烟草产品平均尼古丁Cmax随pH值的变化遵循S形曲线模式，但在游离碱尼古丁79%的条件下，通过口腔黏膜的尼古丁吸收饱和并不明显。
因此，该研究中使用pH值高于8.6（即游离碱尼古丁高于79%）的无烟烟草产品，可能会进一步增加尼古丁吸收。虽然湿鼻烟的pH值通常在5.3～8.3，但在美国销售的瑞典鼻烟产品的pH值高于8.6。
小但显著的心血管变化幅度，与无烟烟草产品尼古丁的差异一致，证实了与尼古丁吸收率和程度不同相关的生理后果不同。使用pH值较高无烟烟草产品后，更多的尼古丁被吸收并进入体循环，这与无烟烟草使用者中观察到的心率、舒张压和收缩压的瞬时变化一致。尼古丁的心血管药效学效应比药代动力学效应更为短暂，可能是因为存在能减弱尼古丁初始刺激效应的血流动力学代偿机制。此外，在烟草依赖者中观察到的心率和血压升高对尼古丁存在耐受性。
该研究结果有助于了解新无烟烟草产品，以及具有不同pH值和游离碱尼古丁浓度的其他口服尼古丁产品（例如尼古丁袋）的全身性尼古丁暴露和成瘾潜力；在评估这些产品对滥用倾向和公众健康的可能影响时，应考虑其pH值。例如，配方中游离碱性尼古丁浓度较高的烟草产品，可能会增加这些产品的滥用倾向，从而为愿意使用危害较小烟草产品者提供更有效替代品。然而，除游离碱性尼古丁浓度外，还有许多其他因素影响滥用倾向和烟草使用者的选择。类似地，这些发现也与成分有关，这些产品配方可改变游离碱形式的比例，以增强其口腔和舌下吸收。
进一步研究，可能会阐明pH值改变对无烟烟草成瘾性和相关使用行为的影响。
（选题审校：田盼辉 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Clin Pharmacol Ther. 2022 May;111(5):1066-1074.
The pH of Smokeless Tobacco Determines Nicotine Buccal Absorption: Results of a Randomized Crossover Trial
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